De acuerdo con científicos brasileños, mediante esta estrategia el SARS-CoV-2 subvierte la respuesta inmunitaria para manipular la maquinaria de las células de defensa del organismo hospedante. Este descubrimiento allana el camino hacia el diseño de nuevas estrategias de tratamiento.
Para evadir la respuesta inmunitaria y replicarse en el organismo humano, el virus SARS-CoV-2, causante del COVID-19, se vale de la maquinaria de las células de defensa a los efectos de inducir la elaboración de proteínas improductivas, es decir, sin una función protectora. Esto fue lo que quedó demostrado en el marco de un estudio llevado a cabo en Brasil por científicos del Hospital Israelita Albert Einstein y de las universidades de Sao Paulo (USP) y Federal de Minas Gerais (UFMG). Dicho trabajo, publicado en el International Journal of Molecular Science, suministra una nueva base para el desarrollo de terapias antivirales.
A diferencia de otros virus (incluso de otros coronavirus) que también interfieren en un mecanismo celular conocido como splicing o empalme –encargado de “editar” el ARN mensajero (ARNm) que dará origen a proteínas–, el SARS-CoV-2 va más allá al bloquear en forma única la expresión de los interferones (proteínas elaboradas por el sistema inmunológico como respuesta a las infecciones) y modulando poblaciones específicas de células de dicho sistema de defensa. La falta de detalles más precisos sobre este proceso se erige como una de las principales dificultades con la mira puesta en el diseño de nuevas opciones de tratamiento contra el COVID-19.
En el marco de este estudio financiado por la FAPESP, los investigadores orientaron su atención hacia la investigación de una hipótesis que la ciencia ya sugería, pero que aún no había sido caracterizada: la producción de isoformas de ARNm que dan origen a proteínas sin función. Se trata de proteínas “defectuosas”, que no funcionan como deberían debido a que sufren alteraciones en el procesamiento del ARN.
Para ello realizaron un análisis integrativo, con diversos conjuntos de datos transcriptómicos y proteómicos, que hizo posible una observación más detallada de las células hospedantes infectadas tanto in vitro como in vivo.
Los científicos descubrieron que la infección provocada por el SARS-CoV-2 induce una expresión predominante de isoformas sin función en genes relacionados con el sistema de defensa inmunológica y con la respuesta antiviral (FN, ISGs, MHC tipo I, IRF7, OAS3, HLA-B y HNRNPH1). Estos genes también exhiben una menor producción de proteínas “normales” que, a su vez, se vuelven más susceptibles al ataque de las proteínas víricas.
Por otra parte, los genes implicados en la producción de moléculas inflamatorias importantes responden de manera diferente ante la infección, como los de las citoquinas y las quimioquinas IL6, CXCL8 y TNF.
“Pese a que ya existen más de 50 trabajos de transcriptómica relacionada con el COVID-19, es la primera vez que se demuestra esta estrategia del virus a nivel molecular, y todo esto con datos públicos”, afirma Gloria Regina Franco, docente del Instituto de Ciencias Biológicas de la UFMG (ICB-UFMG) y una de las autoras del trabajo.
“Al demostrar la interacción molecular entre el SARS-CoV-2 y la maquinaria de splicing del hospedante, suministramos una información fundamental referente a los blancos potenciales para el diseño de medicamentos antivirales e intervenciones inmunomoduladoras”, sostiene Helder Takashi Imoto Nakaya, investigador del Hospital Israelita Albert Einstein, docente de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la USP (FCF-USP) y también uno de los autores del trabajo. “Estos descubrimientos pueden orientar tratamientos que restauren el procesamiento normal del ARN durante las infecciones virales,” añade.
El COVID largo y las nuevas pandemias
Aunque el peor momento de la pandemia de COVID-19 ha quedado atrás, Imoto Nakaya pone de relieve la importancia de las nuevas publicaciones sobre el tema: “Los coronavirus poseen potencial para desatar pandemias severas y nada impide que surja un SARS-CoV-3 o un SARS-CoV-4; por ende, cuanto más descubramos sobre su acción, mejor.”
La continuidad de los estudios, especialmente de aquellos que muestran los daños a nivel molecular, también es importante para develar los mecanismos subyacentes al COVID largo o persistente, una enfermedad que aún enfrentan millones de personas en todo el mundo y cada vez más desatendida.
Este trabajo contó también con la participación de investigadores de las universidades de Indiana y del Estado de Michigan (Estados Unidos) y con financiación de la Coordinación de Perfeccionamiento del Personal de Nivel Superior (Capes), del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq) –agencias científicas brasileñas vinculadas a los ministerios nacionales de Educación y de Ciencia, Tecnología e Innovación respectivamente– y de la Prorrectoría de Investigación de la Universidad Federal de Minas Gerais (PRPq-UFMG)… (Agencia FAPESP).